грипп

Использование Тамифлю (осельтамивира) в педиатрической практике. Систематический обзор литературы. А.Б. Иванюк, А.С. Колбин * Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербург, Алексей Сергеевич Колбин, д.м.н., профессор, заведующий лабораторией клинической фармакологии медицинского факультета Резюме Грипп у детей характеризуется склонностью к тяжелому течению, частым развитием осложнений, длительным вирусовыделением. Меры по его профилактике и лечению включают вакцинацию и использование противогриппозных лекарств и, в частности, средств из группы ингибиторов нейраминидазы, считающихся эффективными и безопасными у детей. Наиболее распространенным в педиатрической практике является осельтамивир ( Тамифлю , Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария). Целью проведенного авторами исследования был анализ зарубежных исследований, посвященных применению Тамифлю (осельтамивира) у детей, с точки зрения доказательной медицины. В результате было обнаружено и включено в обзор два многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, включавшие 1029 детей, и 12 других исследований, посвященных изучению этой проблемы. Было показано, при лечении гриппа у детей без сопутствующих заболеваний, тамифлю достоверно уменьшал длительность заболевания, продолжительность лихорадки, кашля, насморка и снижал частоту осложнений. Тамифлю обладал хорошей переносимостью у детей, и нежелательные явления возникали редко. На основании обзора литературы авторами был сделан вывод, что осельтамивир (тамифлю) является эффективным и безопасным средством для лечения гриппа у детей старше 1 года. Ключевые слова: осельтамивир, тамифлю, ингибиторы нейраминидазы, дети Key words: oseltamivir, neuraminidase inhibitors, children, tamiflu Актуальность Грипп – острое инфекционное вирусное заболевание, возбудителем которого является РНК-содержащий вирус из семейства оrthomyxoviridae. Грипп вызывает ежегодные эпидемии, во время которых, по данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), поражает от 5 до 15% населения земного шара, и уносит от 250 000 до 500 000 жизней в год [1]. Значение гриппа в детской заболеваемости часто недооценивают. Однако, во время эпидемий количество заболевших детей может превышать 30% детской популяции, они в 1,5–3 раза более подвержены риску заболевания, чем взрослые [2, 3]. Дети чаще взрослых болеют гриппом B, по клинике и тяжести, мало отличающимся от гриппа A [3,4]. Длительность выделения вируса у больных детей гораздо больше, чем у взрослых (в среднем 10–14 суток), что делает их опасным источником инфекции для других членов семьи, контактных лиц по детским и иным учреждениям [4]. У детей грипп чаще протекает в тяжелых формах и способен вызывать серьезные осложнения: ларинготрахеит, бронхит [3,5]. В 20–60% случаев у больных детей развивается острый средний отит [6]. Грипп у детей также наносит большой экономический и социальный ущерб как за счет прямых расходов на лечение детей, так и в связи с временной нетрудоспособностью родителей для ухода за ребенком [3]. Существует две группы мер по профилактике и лечению гриппа у детей: иммунизация инактивированными вакцинами и назначение этиотропных противовирусных агентов. Лекарственные средства (ЛС) с доказанной эффективностью в отношении вируса гриппа подразделяют на две группы: блокаторы М2 ионных каналов (римантадин и амантадин), активные только в отношении вируса гриппа A, и ингибиторы вирусной нейраминидазы (осельтамивир и занамивир), активные в отношении вирусов гриппа А и В [3]. В последнее время все чаще встречают устойчивые к блокаторам М2 ионных каналов вирусы гриппа, распространенность которых уже достигает 90% [7]. Более новая группа ЛС — ингибиторы нейраминидазы — в последнее время завоевала популярность благодаря своей эффективности и безопасности. Она представлена на рынке двумя препаратами: осельтамивиром, который вводят перорально, и ингаляционным - занамивиром. В России зарегистрированы оба ингибитора нейраминидазы, из них осельтамивир разрешен у детей старше 1 года, а занамивир — у детей старше 5 лет. Целью данного исследования был анализ клинических исследований (КИ), посвященных использованию осельтамивира ( Тамифлю , Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария) в детской практике.     Методика Проводился анализ КИ по осельтамивиру у детей. Источник информации. Поиск проводился по базам данных Cochrane Central Register of Controlled Trials (на январь 2008 г.), MEDLINE (январь 2008 г.). Критерии включения и исключения из исследования . Типы исследований. Были включены контролируемые рандомизированные и нерандомизированные КИ. В анализ не включали КИ проведенные на территории бывшего СССР и России. Для оценки надежности доказательств полученной информации использовали категории надежности, предложенные M. Eccles и соавт. (1998): Ia – результаты мета-анализа рандомизированных контролируемых КИ; Ib – результаты одного рандомизированного контролируемого КИ; IIa –результаты одного нерандомизированного контролируемого КИ; III –результаты описательного КИ типа сравнительного и описание отдельных клинических случаев; IV-результаты отчета комитета экспертов или мнение известных специалистов [8]. Типы участников. Пациенты, моложе 18 лет. При поиске использовали такие ключевые слова, как : oseltamivir, neuraminidase inhibitors, children, tamiflu.   Результаты При использовании ключевого слова oseltamivir было получено 686 ссылок, при комбинации oseltamivir и children – 145, при комбинации neuraminidase inhibitors и children - 161. При анализе ссылок было обнаружено лишь два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых КИ по оценке эффективности осельтамивира при лечении гриппа у детей (категория доказательности 1b), один систематический обзор двойных слепых рандомизированных КИ по использованию ингибиторов нейраминидазы для лечения и профилактики гриппа у детей, один мета-анализ с систематическим обзором КИ по применению ингибиторов нейраминидазы для лечения и профилактики гриппа, включавший КИ в детском возрасте [9-12]. Кроме того, было обнаружено два нерандомизированных неконтролируемых КИ по данной проблеме (категория доказательности III), три фармакокинетических исследования осельтамивира в детском возрасте, два фармакоэкономических исследования, одно ретроспективное КИ и одно исследование частоты появления осельтамивир-резистентных мутантов вируса гриппа у детей на фоне лечения осельтамивиром [13-20]. Описание клинических исследований . Краткая характеристика исследований осельтамивира у детей представлена в табл.1. Таблица 1. Исследования, проведенные с осельтамивиром у детей. В литературе имеются сведения лишь о двух рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых КИ осельтамивира при лечении гриппа у детей, имеющих уровень доказательности Ib. Эти КИ охватили в общей сложности 1029 детей в возрасте от 1 до 12 лет [9, 10]. Однако, лишь одно из них включало детей без сопутствующей патологии и показало статистически значимое уменьшение длительности заболевания при лечении осельтамивиром [9]. В 2001 году были опубликованы результаты проведенного в США многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, призванного оценить эффективность, безопасность и переносимость осельтамивира при гриппе у детей. В нем участвовало 695 детей в возрасте от 1 до 12 лет. Критериями включения были: лихорадка не ниже 38 градусов, кашель и насморк в течение не более 48 часов. Участники исследования получали в течение 5 дней осельтамивир в дозе 2 мг/кг два раза в день или плацебо. Основными показателями эффективности служили: время до разрешения заболевания, исчезновения кашля и насморка, возвращения к нормальной жизнедеятельности и нормализации температуры. Среди всех участников у 452 детей (65%) был лабораторно доказан грипп. Из них, 235 получали плацебо, а 217 — осельтамивир. У детей, получавших тамифлю (осельтамивир), длительность заболевания была на 26% (36 ч) меньше по сравнению с группой плацебо (соответственно 101 и 137 ч, разница статистически значима). Кроме того, у них меньше длился кашель (на 32 ч (42%)), насморк и лихорадка ((на 25 ч (36%)). Острый средний отит развивался на 44% реже (12% против 21%). Антибиотики в связи с бактериальными осложнениями (средний отит, синусит, бронхит или пневмония) детям, получавшим осельтамивир, назначались так же достоверно реже (на 40%) по сравнению с группой плацебо. Переносимость тамифлю (осельтамивира) в целом была удовлетворительной. Однако, в 5,8% случаев отмечалась рвота. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений происходило редко (1,8% в группе осельтамивира, 1,1% в группе плацебо). Лечение осельтамивиром не влияло на специфический иммунный ответ против вируса гриппа. В итоге, авторами было сделано заключение, что тамифлю (осельтамивир) эффективен и хорошо переносится при гриппе у детей, если лечение начато в первые 48 часов от начала заболевания [9]. В 2005 году были опубликованы результаты другого многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого КИ. Авторы оценивали эффективность тамифлю (осельтамивира) при гриппе у детей, больных бронхиальной астмой. В исследовании участвовало 334 детей в возрасте от 6 до 12 лет. Обнаружить статистически значимое различие в длительности заболевания между группой, получавшей тамифлю (осельтамивир), и группой плацебо не удалось. Однако, в первой группе пациентов было статистически значимое превышение объема форсированного выдоха за первую секунду по сравнению с группой плацебо, а приступы бронхиальной астмы до седьмых суток гриппа у детей, получавших тамифлю (осельтамивир), наблюдались достоверно реже. Переносимость ЛС также была хорошей. Авторы пришли к выводу, что тамифлю (осельтамивир) безопасен у детей, больных бронхиальной астмой, а также способен улучшать функцию внешнего дыхания и снижать частоту приступов астмы во время гриппа [10]. Что касается данных о профилактике гриппа у детей, то только одно рандомизированное контролируемое КИ оценивало эффективность тамифлю (осельтамивира) для профилактики заражения гриппом при семейном контакте. Особенно важно, что в анализ включали информацию так же о 222 контактных детях. При доказанном лабораторно гриппе эффективность профилактики у детей, находящихся в семейном контакте с больными, составила 55%. Однако, отличие от контрольной группы не было статистически значимым [21]. Имеются данные о нескольких неконтролируемых нерандомизированных КИ тамифлю (осельтамивира) у детей. Так, в одном из них, сравнивавшем эффективность тамифлю при гриппе A и гриппе B. Было включено 489 детей в возрасте от 1 до 15 лет. В результате, было обнаружено, что при лечении тамифлю (осельтамивиром) длительность лихорадки у больных гриппом B (особенно если это были дети младшего возраста), статистически значимо  выше  по сравнению с больными гриппом A (соответственно 2,18 и 1,31 сут). Концентрация осельтамивира, подавляющая 50% вирусов, была значительно выше при гриппе B (75,4 ± 41,7 нмоль/л), чем при гриппе A (0,3 ± 0,1 нмоль/л). В заключении был сделан вывод, что тамифлю (осельтамивир) гораздо менее эффективен при гриппе B у детей младшего возраста [14]. Тамифлю (осельтамивир) использовался для профилактики гриппа во время эпидемий у пациентов детского онкологического центра Гонконга. Все дети были с иммуносупрессией в результате проведения у них химиотерапии или трансплантации костного мозга. Из 32 больных, участвовавших в этом исследовании и получавших во время эпидемии тамифлю (в дозе 75 мг один раз в день на протяжении 8 недель), гриппом не заболел ни один. Переносимость ЛС, как и в других исследованиях, была признана п